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导读：阿斯巴甜、胰岛素及动脉粥样硬化的潜在关联

阿斯巴甜（Aspartame）是一种常见的人工甜味剂，被广泛用于无糖饮料和食品中。然而，近年来关于其对代谢健康影响的讨论不断增加，尤其是它是否会通过胰岛素相关机制加剧心血管疾病风险。本论文系统探讨了阿斯巴甜如何通过诱导胰岛素分泌，影响炎症水平、脂质代谢，并最终可能促进动脉粥样硬化的发生发展。

首先，论文介绍了阿斯巴甜的代谢途径，并解释了它如何通过迷走神经和胰岛β细胞的相互作用，在无糖摄入的情况下仍然刺激胰岛素分泌。这一机制挑战了过去认为“阿斯巴甜不影响血糖和胰岛素调节”的传统观点。随后，文章详细分析了胰岛素在动脉粥样硬化形成中的核心作用，包括其在慢性炎症、内皮功能障碍、血脂异常等方面的影响，为阿斯巴甜可能加剧心血管疾病提供了生理学基础。

在实验层面，论文引用了最新的动物研究，发现阿斯巴甜摄入可显著加速易患动脉粥样硬化的小鼠模型中的斑块形成，并揭示了胰岛素-趋化因子CX3CL1-巨噬细胞炎症轴在此过程中的关键作用。流行病学研究同样提示，长期大量摄入人工甜味剂的人群可能面临更高的心血管疾病风险，但因果关系仍存在争议。此外，短期临床试验结果并不一致，一些研究认为阿斯巴甜不会直接影响血糖代谢，而另一些则指出其可能改变胰岛素敏感性。

论文最后总结了当前学术界的主要争议，包括动物实验与人体研究的不一致性、胰岛素释放效应在不同个体间的变异性，以及权威食品安全机构的立场。整体来看，阿斯巴甜与胰岛素依赖性动脉粥样硬化的关系仍待进一步研究，特别是长期随机对照试验，以验证其对人体代谢和心血管健康的真实影响。对于普通消费者而言，适量使用阿斯巴甜仍被认为是安全的，但对于已有胰岛素抵抗或心血管疾病风险的人群，谨慎控制摄入量可能是更为稳妥的选择。

阿斯巴甜的代谢途径及对胰岛素分泌的影响

阿斯巴甜（Aspartame）是一种广泛使用的人工甜味剂，甜度约为蔗糖的200倍。与其他非营养甜味剂不同，阿斯巴甜本身含有少量热量（约4 kcal/g），但由于用量很小，对总热量贡献极低 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。食用阿斯巴甜后，它在小肠中迅速被酶水解为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。这些代谢产物按照各自正常的代谢途径被机体利用或排出：甲醇在肝脏中代谢，天冬氨酸和苯丙氨酸进入氨基酸池参与蛋白质合成或能量代谢 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。阿斯巴甜不会在体内蓄积，也不会进入结肠，因此理论上不直接影响肠道菌群 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。

尽管阿斯巴甜本身不直接产生血糖负荷（不显著升高血糖浓度），却会通过甜味感受机制影响胰岛素分泌。其甜度可刺激口腔和肠道中的甜味受体，从而诱发头相胰岛素释放（cephalic phase insulin response）——一种在尚未摄入葡萄糖时，由甜味信号经迷走神经引发的早期胰岛素分泌反应 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。研究发现，在摄入阿斯巴甜后短时间内（例如30分钟内），动物的胰岛素水平会显著升高 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。这一方面可能是神经反射作用，另一方面阿斯巴甜代谢产生的氨基酸（如苯丙氨酸）也可刺激肠促胰素分泌，从而增强胰岛素释放 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。一项最新研究指出，阿斯巴甜通过副交感迷走神经的激活来触发胰岛素分泌高峰 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。因此，即使不提供可利用的碳水化合物，阿斯巴甜也能诱导胰岛素分泌“先行”，出现类似于摄入糖份后的胰岛素峰值。

胰岛素在动脉粥样硬化形成中的作用

胰岛素是调节血糖和脂肪合成的关键激素，但其作用具有“双刃剑”性质。在正常情况下，胰岛素有助于血管内皮释放一氧化氮（NO）维持血管舒张，并抑制炎症反应。然而，在胰岛素抵抗状态下（如代谢综合征、2型糖尿病前期），靶组织对胰岛素不敏感，胰岛素信号通路紊乱，往往伴随代偿性的高胰岛素血症。大量研究证实，胰岛素抵抗与动脉粥样硬化显著相关，并常与血脂异常、高血压和肥胖等危险因素聚集出现 ( Insulin resistance and atherosclerosis – PMC )。慢性高胰岛素水平本身可能具有促动脉粥样硬化作用：它一方面促进炎症及血管平滑肌细胞增殖，另一方面导致脂质代谢紊乱，加剧动脉粥样硬化的形成 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。具体机制包括：

• 促炎和内皮功能障碍：在胰岛素抵抗环境中，胰岛素对肌肉等组织作用减弱，但对某些非典型组织仍有作用，这种失衡会引发低度慢性炎症。高胰岛素可刺激内皮细胞释放促炎介质，增加血管壁的黏附分子表达，使单核细胞更易黏附进入动脉内膜 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。同时，胰岛素抵抗使内皮细胞不能有效利用胰岛素介导的保护途径（如NO合成），导致内皮功能受损 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。内皮功能障碍是动脉粥样硬化早期的重要标志之一。
• 血脂异常：正常胰岛素信号可以抑制脂肪组织的脂解作用，但在胰岛素抵抗时这一抑制减弱，导致游离脂肪酸过多地释放入血 ( Insulin resistance and atherosclerosis – PMC )。高水平游离脂肪酸促使肝脏合成分泌更多极低密度脂蛋白(VLDL)，引起高甘油三酯血症，并伴随高密度脂蛋白(HDL)降低和小而密低密度脂蛋白(LDL)增加，即所谓动脉粥样硬化性血脂谱 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。这种血脂紊乱直接促进粥样斑块的形成。
• 平滑肌增殖和血管重塑：胰岛素具有促细胞生长作用，慢性高胰岛素水平可刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移到内膜下层 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)，使粥样硬化斑块中的纤维成分增加，导致血管壁增厚硬化。
• 高血压：胰岛素抵抗综合征常伴高血压。胰岛素过多可能通过肾脏潴留钠和交感神经激活导致血压升高 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。高血压又会加速动脉硬化的进程。

综上，胰岛素抵抗及高胰岛素血症通过慢性炎症、内皮功能障碍、脂代谢异常和血流动力学改变共同促进了动脉粥样硬化发生发展。这也解释了为何2型糖尿病和代谢综合征患者是动脉粥样硬化性心血管疾病的高危人群 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。

阿斯巴甜与胰岛素调节及动脉粥样硬化的研究进展

近年来，针对阿斯巴甜是否会通过影响胰岛素而加剧动脉粥样硬化的研究有所增加，包括动物实验、流行病学调查和临床试验等。

• 动物实验证据：2025年2月发表在《Cell Metabolism》期刊上的一项动物研究提供了直接的机制证据。该研究在易患动脉硬化的ApoE-/-小鼠中比较了高脂高胆固醇饮食下添加不同甜味剂的影响。结果显示，连续12周饮食中含0.15%阿斯巴甜的小鼠，其主动脉中的动脉粥样硬化斑块面积明显大于摄入等甜度蔗糖或不含甜味添加剂对照组的小鼠 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。值得注意的是，添加蔗糖的小鼠在后期也出现了斑块增加，但阿斯巴甜组斑块形成更早、更严重，且与蔗糖组不同的是，阿斯巴甜组的小鼠并未出现体重和脂肪的大幅增加 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。进一步检测发现，阿斯巴甜组小鼠的血浆胰岛素水平显著高于对照组和蔗糖组。研究者据此推测，长期阿斯巴甜摄入诱导的高胰岛素状态可能导致胰岛素抵抗，从而在无明显肥胖的情况下仍促进动脉粥样硬化。
• 作用机制：上述研究深入探讨了阿斯巴甜促动脉粥样硬化的胰岛素依赖机制。结果表明，阿斯巴甜的甜味信号通过迷走神经激活了胰岛β细胞的胰岛素分泌，这种持续的高胰岛素状态触发血管内皮细胞释放一种趋化因子蛋白CX3CL1 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。CX3CL1又称分fractalkine，会吸引单核细胞/巨噬细胞表达其受体CX3CR1黏附于内皮表面并迁入血管壁 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。大量巨噬细胞浸润会吞噬脂质变成泡沫细胞，并分泌炎症因子，推动粥样斑块的形成和发展。 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)验证这一通路的重要性，在缺乏CX3CL1受体（CX3CR1）的转基因小鼠中，摄入阿斯巴甜并未导致斑块增加 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。也就是说，阻断CX3CL1-巨噬细胞轴可消除阿斯巴甜促动脉硬化的效应，支持“阿斯巴甜→胰岛素升高→CX3CL1上调→炎症加剧斑块”的因果链条。
• 跨物种验证：为了评估该机制对灵长类的适用性，研究者还在食蟹猴上进行了小规模试验。猴子分别饮用掺有阿斯巴甜（0.15%）或蔗糖（15%）的水10分钟，结果两组均在约30分钟后出现胰岛素水平的急剧上升，且峰值幅度相当 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。由于试验仅观察了短期反应，未对猴子长期喂养阿斯巴甜，因此无法直接评估斑块形成影响。但这一结果表明，阿斯巴甜诱导胰岛素分泌的急性效应在灵长类动物中也存在 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)，增加了该机制在人体中可能成立的可信度。
• 其他动物研究：除了上述研究，其他动物实验也报告了阿斯巴甜影响代谢和动脉粥样硬化风险的现象。例如，有研究在Sprague-Dawley大鼠中发现，饮用0.05%阿斯巴甜溶液可导致数周后大鼠体重和脂肪增加，并出现葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的迹象 ( Is the Use of Artificial Sweeteners Beneficial for Patients with Diabetes Mellitus? The Advantages and Disadvantages of Artificial Sweeteners – PMC )。这提示阿斯巴甜长期摄入可能破坏葡萄糖代谢平衡。而另一项针对Wistar大鼠的实验则注意到，长达12周给予0.4%阿斯巴甜可促进体重增加（热量摄入相同情况下） ( Is the Use of Artificial Sweeteners Beneficial for Patients with Diabetes Mellitus? The Advantages and Disadvantages of Artificial Sweeteners – PMC )。这些动物证据支持阿斯巴甜可能通过胰岛素和代谢途径产生不良影响，但具体结果因剂量和模型不同而各异。
• 流行病学研究：在人群层面，一些大型前瞻性研究考察了人工甜味剂摄入与心血管事件的关系。法国NutriNet-Santé前瞻队列的分析结果（发表于2022年《BMJ》）显示，总的人工甜味剂摄入量较高者心血管疾病发生风险显著高于不使用者 (Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases – The BMJ)。当分拆到具体甜味剂时，阿斯巴甜摄入量最高组与脑血管疾病（主要是中风）风险增加相关，风险比约为1.17（95% CI 1.03-1.33） (Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort – PubMed)。而安赛蜜钾和三氯蔗糖的高摄入则与冠心病风险增加相关 (Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort – PubMed)。需要强调，观察性研究只能提示相关性，可能存在混杂因素，但这些发现与动物实验揭示的机制方向一致，即经常摄入人工甜味剂的人群心脑血管事件风险偏高。
• 临床和代谢研究：针对阿斯巴甜对代谢指标的直接影响，已有多项随机对照试验（RCT）和短期干预研究。在中短期（数周到数月）的RCT中，用阿斯巴甜取代糖或与不含甜味的对照相比，通常未见明显不良代谢影响 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – PubMed)。2018年一项系统综述和荟萃分析汇总了12项RCT的数据，评估阿斯巴甜对健康成年人和肥胖/糖尿病前期人群代谢指标的作用。结果显示，与未摄入甜味剂的对照组相比，阿斯巴甜并未显著改变空腹血糖和空腹胰岛素水平；与摄入蔗糖者相比，两组血糖胰岛素亦无显著差异。同时，总胆固醇和甘油三酯水平在阿斯巴甜组没有发生显著变化 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – International Sweeteners Association)。有些研究观察到阿斯巴甜组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）略有升高或略低于对照组，但差异很小且临床意义不明确 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – International Sweeteners Association)。在体重方面，大多数临床试验发现阿斯巴甜不会导致体重增加，与等甜度的蔗糖相比往往还能减少热量摄入，从而出现轻微的体重下降趋势 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – International Sweeteners Association)。例如，该荟萃分析总结道：阿斯巴甜的使用并不促进体重增长，在部分试验中甚至带来了适度的减重，这与用其替代糖所降低的热量摄入相一致 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – International Sweeteners Association)。需要注意的是，这些RCT的随访时间通常不长（几周到半年），并未评估动脉粥样硬化斑块等硬终点的变化。因此，短期代谢研究未发现阿斯巴甜的明显急性危害，但无法完全反映长期慢性影响。

相关争议和不同学术观点

围绕阿斯巴甜与胰岛素及心血管风险的关系，学术界存在一些争议和不同观点：

• 动物模型与实际情况差异：有专家指出，近期小鼠研究采用的是基因上易患动脉硬化的ApoE-/-小鼠，并喂以高脂高胆固醇饲料 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。这种模型本身就极易形成斑块，阿斯巴甜作用下斑块增多可能在极端条件下被放大 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。同时，研究中添加的阿斯巴甜剂量（小鼠饲料的0.15%）对应于人类日摄入量相当高。据计算，一个80公斤成人按美国FDA规定的阿斯巴甜每日可接受摄入量(ADI)50 mg/kg来算，相当于每天摄入4克阿斯巴甜 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。而一听355mL的无糖汽水约含200 mg阿斯巴甜，一个80公斤成年人要喝20听（约7升）才能达到4克剂量 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。即便考虑到安全系数，普通人日常饮食中达到如此摄入量的概率极低。因此，有人质疑动物实验中阿斯巴甜剂量偏高，不代表一般消费水平下的风险。
• 胰岛素反应的人体证据：虽然动物和部分人体观察提示阿斯巴甜可引发胰岛素分泌高峰，但其他研究并未复现这一效应。一些小型临床试验报告，在健康受试者中单次摄入阿斯巴甜并不会显著刺激胰岛素分泌或升高血糖 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – PubMed)。一项系统综述（2017年）总结称，现有证据并不支持阿斯巴甜会升高正常人或糖尿病患者血糖及胰岛素的观点。早在1970年代，对2型糖尿病患者摄入阿斯巴甜的研究也未发现其对血糖控制有负面影响 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。有鉴于此，有专家直言：“相反地，已有大量研究表明阿斯巴甜并不会刺激人类的血糖或胰岛素水平” ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。由此可见，关于阿斯巴甜在人类中是否引发异常胰岛素反应，目前研究结论不一，动物结果外推到人需谨慎。
• 流行病学关联的解读：观察到人工甜味剂摄入与心血管风险的相关性后，存在不同解释。一种观点认为因果倒置可能部分存在：即本身代谢风险较高的人（超重、血糖偏高者）为了控制体重或血糖，会倾向选择无糖饮料或食物，因而摄入更多人工甜味剂 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。这些人群的心血管风险原本就较高，甜味剂的摄入只是伴随现象。如果未能充分校正这种因素，可能高估甜味剂的危害。虽然先进的队列研究已控制许多已知混杂因素，但无法完全排除残余混杂。因此，相关性的发现需要通过干预性研究来进一步验证因果关系。
• 权威机构观点：各国食品安全机构对阿斯巴甜的安全性长期关注。欧洲食品安全局(EFSA)在2013年的综合评估报告中认为，现有科学证据未显示阿斯巴甜在ADI以内摄入有健康危害，并重申了40 mg/kg体重的每日容许摄入量。同样，美国FDA也维持了50 mg/kg的ADI，并指出一般食用量下阿斯巴甜不会引起血糖升高或明显的代谢改变 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)不过，这些评估主要针对急性毒性和致癌性等方面，未充分考虑近年来出现的代谢影响线索。2023年5月，世界卫生组织（WHO）基于对多项人群研究的系统评价，发布指南不建议将非营养型甜味剂（包括阿斯巴甜）用于体重控制或减少非传染性疾病风险，理由是长期证据显示它们对体重控制效果不佳，且可能与2型糖尿病、心血管疾病风险的轻度增加有关（这一立场是一种预防性措施，并非认定因果关系已确定）。该建议引发了学界和食品行业的讨论，反映出对此问题的审慎态度。
• 观点分歧与研究取向：总体而言，学术界对“阿斯巴甜是否加剧动脉硬化”还没有统一定论。一方面，新近的动物研究和部分人群数据为这一假设提供了支持和机制解释；另一方面，人类随机对照试验尚未有直接证据证明日常摄入阿斯巴甜会导致动脉粥样硬化等硬终点风险升高。很多专家呼吁开展高质量的临床研究，包括对照人群长期随访观察，或随机分组比较含阿斯巴甜饮食与不含甜味剂饮食对胰岛素敏感性和动脉硬化标志物的影响 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。只有当人体研究证实了类似的生物学效应和临床后果，才能将动物实验的发现上升为公共健康建议。在此之前，大众饮食指导应平衡考虑：一味用含糖食品替代甜味剂并非良策（高糖饮食明确有害），而过量依赖甜味剂的长期影响也需警惕 ( expert reaction to study looking at aspartame artificial sweetener and insulin levels and blood vessel inflammation in mice | Science Media Centre)。权衡之下，适度使用通过监管部门批准的甜味剂，搭配总体健康的饮食和生活方式，仍被认为是相对安全的。

结论和关键发现

• 阿斯巴甜代谢及安全性：阿斯巴甜在体内分解为常见氨基酸和微量甲醇，快速被清除，不直接产生血糖负荷 (Frontiers | The Impact of Artificial Sweeteners on Body Weight Control and Glucose Homeostasis)。这使其成为流行的糖替代品，长期被认为对血糖代谢无明显影响。然而，新研究表明，阿斯巴甜强烈的甜味可诱发胰岛素分泌，哪怕没有真正的糖进入血液 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。这挑战了过去对“零卡路里甜味剂”代谢惰性的认知。
• 高胰岛素血症与动脉硬化：高胰岛素及胰岛素抵抗被认定为动脉粥样硬化的促发因素之一。慢性高胰岛素水平能够促进炎症反应、血脂异常和血管壁细胞增殖，这些过程均会加速粥样斑块形成 (DPP4 Activity, Hyperinsulinemia, and Atherosclerosis – PubMed)。阿斯巴甜如果持续引发胰岛素过度分泌，可能为动脉硬化创造一个有利环境。
• 动物与机制研究：最新动物实验提供了初步因果证据：阿斯巴甜摄入通过胰岛素触发的炎症途径加重了小鼠的动脉粥样硬化 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。具体机制涉及迷走神经介导的胰岛素释放，继而上调内皮细胞趋化因子CX3CL1，吸引炎症细胞进入动脉壁，加剧斑块生长 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。在缺乏该炎症通路的情况下，阿斯巴甜对斑块无影响，验证了机制的特异性 (How aspartame affects blood vessels in mice | Karolinska Institutet)。这一发现为甜味剂潜在的心血管危害提供了生物学解释。
• 人群研究与临床证据：流行病学数据显示，长期大量摄入阿斯巴甜等甜味剂的人群心脑血管事件发生率有升高趋势 (Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort – PubMed)。不过，因果关系尚未确定，可能涉及生活方式等混杂因素。短期临床试验总体未发现阿斯巴甜对代谢有显著负面影响；相反，用其替代食糖可减少热量摄入，对体重和血糖控制有中性或小幅有利影响 (Metabolic effects of aspartame in adulthood: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials – International Sweeteners Association)。这一矛盾提示需要更长期、更大规模的人体研究来评估阿斯巴甜的代谢长期效应和心血管结局。
• 结论：目前的证据表明，阿斯巴甜可能通过胰岛素依赖的炎症机制加剧动脉粥样硬化，但主要证据来自动物和相关性研究，人类直接证据不足。学术界对此存在争议，不同研究结论不尽一致。在权威机构尚未修改阿斯巴甜安全评级的情况下，公众不必恐慌正常摄入的阿斯巴甜，但也应避免过量和过于依赖。最重要的是总体保持健康的生活方式和膳食平衡。如果有心血管高风险或胰岛素抵抗情况的人群，适当控制包括阿斯巴甜在内的甜味剂摄入频率，密切监测代谢健康指标，是谨慎之举 (Heart disease: Aspartame may raise risk by triggering insulin spikes)。后续更深入的人体研究结果将有助于最终明确阿斯巴甜在动脉粥样硬化发生发展中的作用，为膳食指南的制定提供科学依据。

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